En 1966, alors qu'il gagne sa vie comme assistant de sculpteur, Manara découvre la bande dessinée chez l'artiste espagnol Berrocal, à travers Barbarella (de Jean Claude Forest) et Jodelle (de Guy Peellaert). A partir de 1969, il dessine 22 épisodes de Genius pour le compte des éditions Furio Vanio.

De 1971 à 1973, il s'associe avec le scénariste Francesco Rubino et conçoit 48 aventures de Jolanda, une femme pirate parue aux éditions Erregi.
Sa première oeuvre ambitieuse, Lo Scimmiotto (le Singe) paraît en 1976, une oeuvre personnelle aussitôt remarquée par les éditions Casterman.
Pour les éditions Larousse, Manara illustre, de 1976 à 1978, 5 épisodes de l'Histoire de France en bandes dessinées. Toujours pour le même éditeur, il réalise ensuite en 1979 deux récits de la "Découverte du monde en bandes dessinées" et participe l'année suivante au recueil collectif l'Histoire de la Chine..
En 1978, il crée le personnage de Guiseppe Bergman dans le mensuel A Suivre (paru chez Casterman en 1980).
La revue A suivre publie également quelques histoires brèves de Manara, reprises dans le recueil Trompeuses Apparences chez Kesselring en 1984. Ce dernier ouvrage est ensuite proposé sous les titres Courts Métrages (éditions Albin Michel 1988) puis Nouvelles Coquines (éditions J'ai Lu 1989).
En 1982, il se lance dans le western et illustre Quatre doigts, l'homme de papier dans Pilote.
Dès 1983, Manara acquiert une réputaion dans le domaine de la bande dessinée érotique.

Pour Playmen (en Italie) et l'Echo des Savanes (en France), il dessine le premier volume du Déclic. Le succès est immédiat et cette histoire est adaptée sous la forme d'un long-métrage cinématographique réalisé par Jean-Louis Richard et Bob Rafelson, avec Jean-Pierre Kalfon et Florence Guérin dans les principaux rôles.
Manara transforme cet essai et publie en albums Le Parfum de l'Invisible en 1986, Candide Caméra en 1988 et le Déclic n°2 en 1991.
Ces récits sont pré-publiés dans l'Echo des Savanes et sont repris en recueils chez Albin Michel.
Ne se limitant pas au genre érotique, il s'associe avec Hugo Pratt. Ce dernier lui écrit L'Été Indien, une grande fresque retraçant un dramatique épisode de la colonisation nord-américaine, au XVIIème siècle.
En 1991, toujours avec Hugo Pratt, il entreprend El Gaucho dans le revue italienne Il Grifo, publié en décembre 1992 dans A Suivre.
Manara entretient également des rapports privilégiés avec Frederico Fellini, dont il illustre certains sinopsis, le Voyage à Tulum en 1986 et le Voyage d G. Mastorna en 1992.
En décembre 1991, avec Enzo Biagi, il publie Christophe Colomb aux éditions italiennes Mondadori.
Mais les activités de Milo Manara ne se limitent pas à la bande dessinée...